盡管很(hěn)多公司在中國發展業務的初衷是爲了(le)節約勞動力成本，但(dàn)随後更多的是被中國龐大(dà)的藥物市場所吸引。2016年中國藥物市場規模達1170億美(měi)元，僅次于美(měi)國市場。各公司都希望通過在中國投資藥物研發來(lái)多分一杯羹。
　　1967年，爲尋找抗瘧疾藥物，中國人民解放(fàng)軍啓動了(le)一項植物篩選項目。結合傳統中草藥知(zhī)識與現(xiàn)代化學工(gōng)藝，屠呦呦最終在此研究中純化得到(dào)了(le)青蒿素，這(zhè)一發現(xiàn)拯救了(le)無數生命并使屠呦呦在2015年榮獲諾貝爾獎。五十年過去了(le)，現(xiàn)代化的中國生物制藥業開(kāi)始做出新的貢獻。
　　第一批中國發現(xiàn)的競争藥物是那些(xiē)有望成爲同類最優藥物的模拟創新藥物。今年，和(hé)記中國醫(yī)療科技(Chi-Med)爲其中國制造的血管内皮生長因子受體抑制劑呋喹替尼申請(qǐng)了(le)監管審批。不過，一些(xiē)跨國生物制藥公司的中國研發部門(mén)也(yě)開(kāi)始将其候選首創新藥加入到(dào)全球臨床候選藥物的研究中(表1)。禮來(lái)制藥(Eli Lilly)、諾華公司(Novartis)和(hé)羅氏制藥(Roche)已分别将中國發現(xiàn)的候選藥物投入到(dào)糖尿病、腫瘤以及乙型肝炎的全球臨床試驗中。
　　盡管許多公司在中國發展業務的初衷是爲了(le)節約勞動力成本，但(dàn)随後則更多爲中國龐大(dà)的藥物市場所吸引。2016年中國藥物市場規模達1170億美(měi)元，僅次于美(měi)國市場。各公司希望通過在中國投資藥物研發來(lái)多分一杯羹。
　　創新臨床候選藥物的出現(xiàn)凸顯了(le)中國開(kāi)始顯現(xiàn)的科學機遇。迄今爲止，中國在全球藥物創新份額中仍隻占4%，而美(měi)國占到(dào)50%。但(dàn)考慮到(dào)來(lái)自(zì)生物制藥公司、中國政府以及風(fēng)險投資家近期投資的增長，這(zhè)一數字必将上(shàng)升(圖1)。政府和(hé)生物制藥公司的研發資金(jīn)從(cóng)2007年的20億美(měi)元增長至2012年的85億美(měi)元，漲幅将近320% (N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014)。雖然美(měi)國2012年在生物制藥研發方面的投入多達1190億美(měi)元，但(dàn)是較2007年減少了(le)9%。
　 2007年到(dào)2012年，中國在生物制藥研發方面的公共投資和(hé)私人投資增長了(le)約320%。數據來(lái)源： N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014. b | 2012年到(dào)2016年，中國生物制藥公司獲得的風(fēng)投增長了(le)1,600%以上(shàng)。數據來(lái)源：生物世紀(BioCentury) BCIQ數據庫。
　　監管體制改革也(yě)在快(kuài)速重塑中國的藥物研發生态圈。中國國家食品藥品監督管理(lǐ)總局曾一度被認爲是低(dī)效的監管機構，而在過去幾年則通過一系列改革簡化了(le)監管流程。針對(duì)中國刑法的一項最新解釋賦予了(le)該部門(mén)更多權力來(lái)打擊僞造臨床試驗數據的研究者。與此同時(shí)，還有更多監管改革将落地。
　　多數人對(duì)中國生物制藥的前景持樂觀态度。“十年之後，世界上(shàng)最大(dà)的制藥公司之一必定來(lái)自(zì)中國，我對(duì)此百分之百确定。”位于中國的百濟神州生物科技有限公司(BeiGene)首席執行官John Oyler表示。
　　不斷變化的生物制藥生态圈
　　在最早進入到(dào)中國生物制藥研發行列的公司中，許多都是合同研究組織(CROs)，它們爲需要削減成本的跨國制藥公司提供外(wài)包服務。例如，藥明(míng)康德公司(WuXiPharmaTech)成立于2000年，2001年提供合成化學服務，2003年提供工(gōng)藝研發服務，2004年提供試劑生産服務。這(zhè)些(xiē)合同研究組織逐漸擴大(dà)了(le)自(zì)己的生産能(néng)力并招募從(cóng)美(měi)國回到(dào)中國的專家，使得預算(suàn)緊張的本土藥物開(kāi)發者能(néng)夠專注于科學探索。
　　“我十分贊賞中國生物技術公司向合同研究組織的轉變，”和(hé)記中國醫(yī)療科技首席執行官Christian Hogg表示，“這(zhè)是一次蛻變。”
　　和(hé)記中國醫(yī)療科技便是一個這(zhè)樣的例子。2000年，在亞洲最富有的人之一——李嘉誠的支持下(xià)，和(hé)記中國醫(yī)療科技成立，公司的初衷是将傳統中醫(yī)帶到(dào)全球市場，并沒有考慮新藥研發。經過五年的發展，Hogg将現(xiàn)代藥物發現(xiàn)也(yě)列入了(le)公司發展範圍之内。

　　當時(shí)，公司的首席科學官是曾師從(cóng)諾貝爾獎獲得者E. J.Corey的蘇慰國，他(tā)曾在輝瑞工(gōng)作(zuò)了(le)15年，他(tā)确信能(néng)夠帶領一個高(gāo)效低(dī)成本的研發團隊，竭盡全力實現(xiàn)研發同類最優模拟創新藥物的既定目标。

　　該公司研發的呋喹替尼就是一種此類産品。第一代和(hé)第二代血管内皮生長因子受體抑制劑(如拜耳和(hé)安進公司的索拉非尼，輝瑞的舒尼替尼)是具有廣泛結合位點的多重激酶抑制劑，具有一定毒性，需要藥物假期，同時(shí)可能(néng)産生抗藥性。因此，和(hé)記中國醫(yī)療科技設計(jì)了(le)高(gāo)選擇性的血管内皮生長因子抑制劑呋喹替尼。在416名結腸癌病人參與的III期臨床試驗中，呋喹替尼在最佳标準護理(lǐ)條件下(xià)與安慰劑相比，提高(gāo)了(le)總存活率，同時(shí)具有更高(gāo)的安全性，公司在六月的ASCO會(huì)議(yì)上(shàng)彙報(bào)了(le)該結果。
　　“我希望此藥物比之前的血管内皮生長因子抑制劑具有更高(gāo)的可耐受性，病人能(néng)夠一直使用(yòng)而不需要藥物假期。”Hogg表示。
　　該藥由和(hé)記中國醫(yī)療科技和(hé)禮來(lái)共同開(kāi)發，将成爲第一批完全在中國發現(xiàn)和(hé)開(kāi)發的候選藥物之一。Hogg表示這(zhè)大(dà)大(dà)節約了(le)資金(jīn)，“真正化解投資風(fēng)險的概念驗證試驗在中國可以高(gāo)效地進行，正如呋喹替尼，我們能(néng)夠用(yòng)不超過300萬美(měi)元進行100個結腸癌病人的II期雙盲安慰劑對(duì)照試驗。”中國不僅運營成本較低(dī)，而且擁有大(dà)規模的患者群，使得征召臨床試驗被試可以快(kuài)速進行。
　　其他(tā)中國公司的高(gāo)管們則提醒，國家食藥監總局的低(dī)效會(huì)抵消這(zhè)其中的一些(xiē)優點，但(dàn)Hogg仍支持在中國開(kāi)展從(cóng)發現(xiàn)到(dào)開(kāi)發的全過程。他(tā)指出，和(hé)記中國醫(yī)療科技在過去15年内向其創新平台共投入了(le)4億美(měi)元，使330名科學家組成的團隊将八種候選藥物投入了(le)臨床試驗。他(tā)表示：“這(zhè)對(duì)于一個美(měi)國生物技術公司而言幾乎是不可能(néng)的。”
　　在完成藥物發現(xiàn)任務之後，該公司現(xiàn)在着眼于更大(dà)的市場和(hé)更難的目标。呋喹替尼I期劑量遞增試驗按計(jì)劃将于今年在美(měi)國開(kāi)始。同時(shí)該公司還發現(xiàn)了(le)下(xià)一代受體酪氨酸激酶Met抑制劑沃利替尼，并且與阿斯利康制藥(AstraZeneca)合作(zuò)在中國内外(wài)進行此藥物的開(kāi)發。III期全球臨床試驗将于今年開(kāi)始。
　　中國研發生态圈中另一顆冉冉升起的新星便是百濟神州，該公司同樣緻力于将中國發現(xiàn)藥物推向全球和(hé)中國市場。Oyler曾在中國運營過以生物爲主的合同研究組織保諾科技(BioDuro)。在保諾科技的财務後盾于2009年将其出售給PPD(Pharmaceutical ProductDevelopment)公司之後，Oyler和(hé)北京生命科學研究所所長王曉東開(kāi)始計(jì)劃在中國共同成立一家腫瘤學公司。Oyler表示：“我們意識到(dào)中國正在進步，利用(yòng)現(xiàn)有的能(néng)力以及合作(zuò)網絡，我們能(néng)夠建立一家卓越的公司。”
　　共同創辦人在2010年成立了(le)百濟神州，最初主要研究同類最優腫瘤藥物。他(tā)表示：“在許多令人興奮的領域中，生物學并未得到(dào)徹底的研究，這(zhè)爲我們提供了(le)一個了(le)解生物學從(cóng)而發現(xiàn)不同藥物的機會(huì)。”
　　該公司最主要的候選藥物是BGB-3111，一種Bruton酪氨酸激酶抑制劑。公司認爲與強生公司的最優藥物依魯替尼相比，它能(néng)夠更持久且更徹底地抑制目标蛋白(bái)。百濟神州希望這(zhè)能(néng)在病人中産生更加快(kuài)速深入的效果。另一種候選藥物BGB-A317爲一種PD1單克隆抗體，該藥物不會(huì)與Fc受體進行能(néng)夠抑制T細胞應答(dá)的有害結合。
　　與和(hé)記中國醫(yī)療科技通過在中國開(kāi)展低(dī)成本臨床試驗來(lái)減小(xiǎo)風(fēng)險不同，百濟神州選擇在等待國家食藥監總局審批的同時(shí)，在澳大(dà)利亞、韓國和(hé)美(měi)國啓動候選藥物的臨床試驗。“中國調研性新藥申請(qǐng)(investigational new drug ，IND)通常需要許多相關信息，而其他(tā)國家隻有在新藥申請(qǐng)(new drug application ，NDA)時(shí)才需要。”Oyler解釋道(dào)，“按照我們的方式，在我們通過國家食藥監總局審批時(shí)，就已經獲悉該候選藥物的适宜劑量以及人類使用(yòng)後是否安全有效。”
　　這(zhè)種方式同樣意味着如果臨床試驗成功，百濟神州能(néng)夠争取在全球市場中分一杯羹。“每一個這(zhè)樣的藥物都可能(néng)成爲同類最優。是否成爲最優，其市場規模會(huì)相差一個數量級。”
　　但(dàn)中國市場本身也(yě)是巨大(dà)的。中國癌症病例約占全球22%，肝癌和(hé)食管癌病例約爲全球總數的一半。盡管公司無法對(duì)中國癌症新藥設定與其在美(měi)國同樣高(gāo)昂的價格，但(dàn)龐大(dà)的病人基數能(néng)夠完全彌補價格壓力。據估計(jì)，PD1抑制劑對(duì)中國每年約三百萬新增癌症患者有效，但(dàn)中國目前并沒有相關免疫檢查點抑制劑通過審批。就算(suàn)這(zhè)些(xiē)病人中隻有10%使用(yòng)PD1抑制劑，且價格爲病人在美(měi)國所支付的三分之一，年銷售額仍能(néng)超過一百億美(měi)元。“很(hěn)簡單就能(néng)算(suàn)出PD1在中國有幾十億的市場。”Oyler表示。
　　其它參與進來(lái)的公司還包括信達生物制藥，該公司主要聚焦于單克隆抗體，并與禮來(lái)公司在2015年簽訂了(le)十億美(měi)元的合作(zuò)來(lái)開(kāi)發候選藥物。同時(shí)還有一家名爲先導藥物(HitGen)的DNA編碼化合物庫平台公司，近期與強生公司及英國癌症研究中心(CancerResearch UK ，CRUK)在化學領域達成合作(zuò)。
　　盡管許多其他(tā)中國制藥公司和(hé)初創生物技術公司采用(yòng)了(le)創新性較小(xiǎo)的方式，依賴于最初由國外(wài)發現(xiàn)和(hé)開(kāi)發的仿制藥和(hé)授權引進藥物，但(dàn)這(zhè)些(xiē)策略同樣爲之後的新藥發現(xiàn)鋪平了(le)道(dào)路。舉例而言，2013年成立的再鼎醫(yī)藥(Zai Lab)從(cóng)葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、賽諾菲(Sanofi)、百時(shí)美(měi)施貴寶(Bristol-Myers Squibb)等公司授權引進藥物并在中國開(kāi)發，但(dàn)在與清華大(dà)學免疫學研究所合作(zuò)之後也(yě)開(kāi)始發現(xiàn)新藥。
　　“我們現(xiàn)在的生物科技市場正如15到(dào)20年前美(měi)國的情況，”禮來(lái)中國藥物研發高(gāo)級副總裁Kerry Blanchard表示。“一些(xiē)公司已發展了(le)5-10年，這(zhè)些(xiē)公司資金(jīn)充足且有能(néng)力與大(dà)型制藥公司一起開(kāi)發新藥。與此同時(shí)還有無數小(xiǎo)公司正設法在這(zhè)一領域立足。”
　　中國制藥業的吸引力
　　經過多年的試驗、發展甚至整頓，大(dà)型跨國制藥公司也(yě)開(kāi)始在中國發現(xiàn)新藥。
　　以羅氏爲例，該公司在20世紀90年代在中國建立了(le)工(gōng)廠(chǎng)進行藥物生産。在2004年，羅氏第一次嘗試開(kāi)始自(zì)主研發。正如該行業中的許多初次嘗試一樣，該團隊最初的任務是支持全球化學項目，其運作(zuò)在一定程度上(shàng)類似于内部合同研究組織。随着這(zhè)一領域的化學合同研究組織自(zì)身能(néng)力和(hé)服務的提高(gāo)，2008年羅氏轉而在中國開(kāi)展藥物發現(xiàn)項目。最初該公司廣泛涉及多種疾病領域，但(dàn)随後在2012年将側重點縮小(xiǎo)到(dào)乙型肝炎，由全球傳染病部門(mén)負責。
　　“這(zhè)是因爲我們想将發現(xiàn)工(gōng)作(zuò)集中于治療需求很(hěn)大(dà)程度上(shàng)未被滿足的疾病，而乙型肝炎在中國就有着極大(dà)的治療需求。”羅氏的免疫、炎症及傳染病發現(xiàn)與轉化全球負責人David Lee解釋道(dào)。全世界有四億乙型肝炎患者，其中三分之一都在中國。
　　這(zhè)一研究團隊已将四種候選藥物投入到(dào)I期全球臨床試驗中，其中兩種已失敗，但(dàn)另外(wài)兩種——Toll樣受體 7(TLR7)拮抗劑RG7854和(hé)衣殼抑制劑RG7097的臨床試驗正在進行中。
　　“這(zhè)是一個多産的研究方向，”Lee表示，“這(zhè)方面投入的精力和(hé)付出是最多的，或許是因爲乙型肝炎在中國如此常見，因此有很(hěn)強的使命感。
　羅氏目前在中國有豐富的藥物發現(xiàn)及開(kāi)發能(néng)力，也(yě)有能(néng)力将某種藥物推向市場或作(zuò)廢。去年，公司将其傳染病研究并入了(le)更廣泛的免疫疾病範圍，在此過程中再次擴大(dà)了(le)在中國的研發範圍。
　　諾華公司則選擇專攻腫瘤方向。當其2007年在中國開(kāi)設研究機構時(shí)，腫瘤學是一個理(lǐ)想的建立人事(shì)、平台及相關功能(néng)的方向，該機構自(zì)創建以來(lái)的負責人李恩博士表示。由于公司在其他(tā)研發基地也(yě)有腫瘤學團隊，因此他(tā)迅速在癌症專業領域開(kāi)拓了(le)一片天地。他(tā)說：“表觀遺傳學在那時(shí)還是一個新興領域，因此我們專注于這(zhè)個方向。十年後，這(zhè)已經是腫瘤藥物發現(xiàn)非常重要的一個領域。”
　　去年年底，這(zhè)一團隊将其中國發現(xiàn)的第一種候選首創新藥MAK683投入到(dào)全球臨床試驗中。該藥可以抑制胚胎外(wài)胚層發育蛋白(bái)——組蛋白(bái)甲基轉移酶複合體PRC2的核心成分。對(duì)B細胞淋巴瘤的I期全球臨床試驗正在進行中，此類患者PRC2的另一成分通常帶有突變。這(zhè)一項目進行了(le)八年才到(dào)臨床試驗階段，李恩表示這(zhè)是研究團隊和(hé)學術界的一個裏程碑。他(tā)說：“如果在已建立的機構中進行可能(néng)會(huì)更快(kuài)，但(dàn)當我們開(kāi)始這(zhè)一項目時(shí)，我們還在籌建自(zì)己的設施，因此我認爲目前的速度已經很(hěn)可觀。”
　　目前，該團隊包括約三分之一具有海外(wài)讀博或工(gōng)作(zuò)經曆的海歸，也(yě)包括越來(lái)越多從(cóng)頂尖中國大(dà)學畢業的本土人才，以及一些(xiē)來(lái)自(zì)美(měi)國和(hé)歐洲的外(wài)籍專家。
　　諾華公司還在中國成立了(le)肝病藥物發現(xiàn)團隊，目前已有10個以上(shàng)中國發現(xiàn)的癌症及肝病藥物準備開(kāi)始臨床試驗。
　　禮來(lái)公司則将其關注點放(fàng)在糖尿病上(shàng)。約有1.1億中國成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人的三分之一。将近5億中國人處于糖尿病前期。禮來(lái)一直在尋找适用(yòng)于全球範圍的糖尿病藥物，不承認糖尿病病因很(hěn)可能(néng)具有地域差别，試圖使研究動力最大(dà)化。Blanchard補充道(dào)，該團隊已将一些(xiē)候選藥物投入臨床試驗，但(dàn)相關細節尚未公開(kāi)。
　　禮來(lái)也(yě)是少數積極尋求與中國生物技術公司合作(zuò)的公司之一，支持這(zhè)一新興的研究生态圈并從(cóng)中獲益。除了(le)與和(hé)記中國醫(yī)療科技和(hé)信達生物制藥的重要合作(zuò)之外(wài)，禮來(lái)亞洲基金(jīn)還資助了(le)幾十家在中國有運營的生物技術公司，包括藥物發現(xiàn)公司、診斷開(kāi)發公司、合同研究組織和(hé)仿制藥制造商。
　　葛蘭素史克的步伐則邁得更遠，公司将其有關中樞神經系統的研究全部放(fàng)在上(shàng)海。中樞神經系統研究團隊于2007年移至上(shàng)海，最初關注的是神經退行性疾病(如阿爾茨海默病和(hé)帕金(jīn)森病)以及神經興奮性疾病(如癫痫和(hé)頭痛)。去年，公司啓動了(le)一項名爲GSK Neuro2020的五年項目，旨在促進與中國科學家在中樞神經系統疾病方面開(kāi)展更廣泛的合作(zuò)。公司尚未公開(kāi)他(tā)們已投入臨床研究的相關中國發現(xiàn)藥物。
　　董瑞平曾于2010年到(dào)2013年間擔任默克公司的新興市場(包括中國)研發負責人，目前是初創公司諾邁西制藥(RMX Biopharma)的首席執行官，他(tā)認爲這(zhè)種高(gāo)度專業化的策略是合理(lǐ)的。“你(nǐ)必須認真考慮爲什(shén)麽要把研發放(fàng)到(dào)中國，這(zhè)樣做的優勢在哪裏?”他(tā)問道(dào)。因爲這(zhè)一過程中存在一系列的不利因素，包括專業碎片化和(hé)同行間信息流的丢失。上(shàng)海和(hé)美(měi)國東海岸12小(xiǎo)時(shí)的時(shí)差需要許多淩晨和(hé)深夜的電話(huà)會(huì)議(yì)來(lái)彌補。同時(shí)這(zhè)些(xiē)遠距離、小(xiǎo)規模的研發團隊很(hěn)有可能(néng)在資金(jīn)緊縮時(shí)最先受到(dào)波及。
　　然而視(shì)頻會(huì)議(yì)系統相比十年前已大(dà)大(dà)改善。中國的研究人員開(kāi)始漸漸習慣在安靜的周一研究項目，此時(shí)他(tā)們的外(wài)國同事(shì)仍在享受周末假期。同時(shí)端到(dào)端的平台使得許多中國團隊能(néng)夠進行現(xiàn)場決策并快(kuài)速改進試驗。那些(xiē)挺過管理(lǐ)變動和(hé)困難時(shí)期的公司開(kāi)始看(kàn)到(dào)回報(bào)。“在中國很(hěn)重要的一件事(shì)是要遵守既定策略。研究需要時(shí)間，每次策略改變時(shí)會(huì)有人員離開(kāi)，實際上(shàng)會(huì)給公司帶來(lái)更多難題。”
　　巨大(dà)的改變
　　中國生物制藥行業的發展也(yě)經曆了(le)一系列初期問題。

    直到(dào)最近，中國調研性新藥申請(qǐng)的材料仍幾乎與美(měi)國新藥申請(qǐng)所需的材料一樣繁瑣。調研性新藥申請(qǐng)需要經過兩步審批程序，即省級和(hé)中央審查階段。對(duì)本國和(hé)跨國公司實施不同的監管要求使得情況更加複雜(zá)化。這(zhè)樣的結果就是中國藥物監管部門(mén)審批藥物的時(shí)間往往要比其國際同行平均晚七年之久。
　　國家食藥監總局已經對(duì)這(zhè)一過時(shí)的體系進行了(le)大(dà)修整。在過去幾年裏，創新藥物的審查被放(fàng)在優先位置，并且簡化了(le)審查步驟。爲了(le)處理(lǐ)積壓的工(gōng)作(zuò)，該部門(mén)增加了(le)人員編制。今年國家食藥監總局發布了(le)一項提案，加快(kuài)對(duì)在中國之外(wài)開(kāi)發的藥物的審批，允許在全球II期試驗開(kāi)始之前先在中國開(kāi)始I期臨床試驗。提交虛假臨床試驗數據的研究人員将面臨更長的刑期，甚至死刑，這(zhè)些(xiē)都是爲了(le)提高(gāo)在中國進行的臨床試驗的可靠性。“這(zhè)很(hěn)不錯，” Blanchard表示，“整個相關體系都在轉變。”
　　臨床試驗瓶頸也(yě)帶來(lái)了(le)其它難題。相關監管事(shì)宜、臨床試驗設計(jì)與操作(zuò)以及數據分析方面的專業人員數量不足，難以爲公司想要進行的所有臨床試驗提供支持。“不可能(néng)揮揮手就讓所有專業人員都就位，”Oyler說，“這(zhè)需要一定時(shí)間。”他(tā)還補充道(dào)，在此期間，公司往往互相雇用(yòng)職員，最後造成了(le)一些(xiē)混亂的後果。
　　藥物公司還需要努力克服中國一直存在的知(zhī)識産權保護問題。這(zhè)是生物制藥行業一個長期難題，一些(xiē)公司在試驗早期宣稱隻研究知(zhī)識産權不敏感領域。這(zhè)種情況已有所改善，特别是在中國2001年加入世界貿易組織之後。“但(dàn)仍有很(hěn)長的路要走，” Blanchard表示，“需要強勢追究侵犯知(zhī)識産權的個人或公司的責任，同時(shí)政府要确保追責的可能(néng)性和(hé)足夠高(gāo)的懲罰力度，這(zhè)樣人們就不會(huì)這(zhè)麽做。從(cóng)好(hǎo)的方面來(lái)看(kàn)，中國改變的步伐令人驚歎，如果繼續加強對(duì)創新的獎勵，創新必将到(dào)來(lái)，我十分相信這(zhè)一點。”