AI：新藥研發工(gōng)業化的開(kāi)始
人工(gōng)智能(néng)（AI）——從(cóng)計(jì)算(suàn)機算(suàn)法中學習如何解開(kāi)複雜(zá)的基因組數據，例如疾病的基因表達模式——已經準備好(hǎo)爲藥物開(kāi)發，臨床研究和(hé)醫(yī)學治療等各個方面帶來(lái)革命。但(dàn)它也(yě)可能(néng)爲人類實現(xiàn)又一個裏程碑——降低(dī)藥品價格。
即使不能(néng)徹底消除目前這(zhè)種效率低(dī)下(xià)、時(shí)間密集、不斷試錯的創新過程，人工(gōng)智能(néng)也(yě)能(néng)爲其帶來(lái)顯著改觀。這(zhè)正是許多人工(gōng)智能(néng)專家所強調的價值。要知(zhī)道(dào)，美(měi)國藥物研究與制造商協會(huì)（PhRMA）的研究表明(míng)，進入臨床試驗的藥物隻有約12％能(néng)最終獲得監管部門(mén)的批準。
AI或機器學習，以及更複雜(zá)的延伸技術“深度學習”，旨在改變藥物研發的成功率。專家說，AI技術與傳統的實踐相比，有可能(néng)加快(kuài)研究，更有效地将候選藥物變成上(shàng)市藥物。
總之，AI代表了(le)生物技術和(hé)制藥創新工(gōng)業化的開(kāi)始。
NuMedii首席執行官Gini Deshpande博士說，這(zhè)并不意味着人工(gōng)智能(néng)會(huì)取代研究科學家，他(tā)更喜歡“智能(néng)增強”這(zhè)個術語，它将人機智能(néng)相結合，“簡化相關疾病生物學的發現(xiàn)，從(cóng)而縮短發現(xiàn)時(shí)間，但(dàn)更重要的是，顯著提高(gāo)成功的可能(néng)性。”
Andreesen Horowtiz普通合夥人Vijay Pande博士指出，如果AI有效，它可以通過兩種方式對(duì)降低(dī)藥物價格産生影響。
首先，制藥公司不必将所有臨床試驗失敗的成本轉嫁給付款人；90％的候選藥物從(cóng)未獲得批準。其次，通過加快(kuài)上(shàng)市速度，企業将擁有更多的專利保護年限，以平衡其研發成本。
到(dào)目前爲止，比其他(tā)行業相比，生物技術和(hé)制藥公司接受人工(gōng)智要更慢。但(dàn)他(tā)們已經開(kāi)始注意到(dào)了(le)。 “與生物領域的任何新技術一樣，” Pande博士說：“AI也(yě)需要一段時(shí)間才能(néng)被接受。在某個時(shí)點AI會(huì)開(kāi)始發揮作(zuò)用(yòng)，這(zhè)正是我們努力的方向。”
AI新藥研發的現(xiàn)在
基于AI在其他(tā)領域的成功，人工(gōng)智能(néng)（AI）在生物醫(yī)學上(shàng)應用(yòng)令人興奮。在其他(tā)領域，人工(gōng)智能(néng)算(suàn)法已經訓練機器學習如何識别面孔，說話(huà)，駕駛汽車，玩(wán)遊戲，以及譜寫音(yīn)樂。
正如《Molecular Therapeutics》的一篇文(wén)章中所描述的：“這(zhè)些(xiē)任務所需要的學習類型是表征學習；即輸入原始數據後，機器能(néng)夠檢測或分類模式或表征信息。”
這(zhè)使得人工(gōng)智能(néng)及其子集，機器學習和(hé)深度學習很(hěn)适合用(yòng)于挖掘大(dà)量的基因型和(hé)表型數據，這(zhè)些(xiē)數據來(lái)源于全球公共和(hé)私有數據庫，醫(yī)院和(hé)醫(yī)生辦公室，學術研究期刊和(hé)個人可穿戴健康監測設備。
Andreessen Horowitz的Pande博士說：“我認爲生物學家近幾十年甚至近幾個世紀已經認識到(dào)的一件重要的事(shì)情是——生物學非常複雜(zá)。生物學如此複雜(zá)，以至于人類的大(dà)腦(nǎo)無法理(lǐ)解所有這(zhè)一切；我們在理(lǐ)解生物學方面的局限性導緻了(le)晚期臨床試驗結果的複雜(zá)性。”
人工(gōng)智能(néng)在模式識别和(hé)表征學習方面的熟練程度不斷進化，可以更準确地預測結果，因此在揭示疾病通路的基因水(shuǐ)平的複雜(zá)性，設計(jì)治療幹預措施以及确定将從(cóng)中受益的患者等方面，人工(gōng)智能(néng)是最有前途的研究工(gōng)具。
Pande博士說：“生物學可能(néng)對(duì)于人類大(dà)腦(nǎo)來(lái)說太複雜(zá)了(le)，但(dàn)對(duì)于某些(xiē)類型的AI可能(néng)不是太複雜(zá)；AI可以用(yòng)人腦(nǎo)無法實現(xiàn)的方法整合數據，然後能(néng)夠将研究人員引導到(dào)有趣的新地方。”
各位專家關于AI的各種描述，強調了(le)它爲揭秘生物學和(hé)改善患者的醫(yī)療保健所帶來(lái)的承諾。
藥明(míng)明(míng)碼（WuXi NextCODE）的首席執行官Hannes Smarason先生觀察到(dào)，AI将藥物研究從(cóng)假設驅動轉變爲數據驅動的過程。他(tā)解釋說：例如“一個科學家需要做一個實驗，在他(tā)意識到(dào)這(zhè)點之前，知(zhī)識系統對(duì)他(tā)說：‘你(nǐ)應該做三件事(shì)情。’或者，‘你(nǐ)爲什(shén)麽不看(kàn)一下(xià)這(zhè)四個結果？我已經爲你(nǐ)做了(le)實驗。’”
Exscientia的首席執行官Andrew Hopkins博士補充說，人工(gōng)智能(néng)“把目前需要手動，依賴于技術人員水(shuǐ)平的研發工(gōng)作(zuò)系統化”。
對(duì)于NuMedii公司的Deshpandi博士來(lái)說，AI可以讓研究人員找到(dào)“想要尋找的模式，或者是未知(zhī)或想不到(dào)的模式”。
Numerate首席執行官Guido Lanza博士說，AI把“真正的學習環路”的概念引入業界，“所有的決策都可以從(cóng)以前所有成功和(hé)失敗的經驗推倒出來(lái)，這(zhè)個想法令人印象深刻” 。
那麽什(shén)麽時(shí)候才能(néng)釋放(fàng)人工(gōng)智能(néng)算(suàn)法的實力呢(ne)？ 大(dà)多數專家認爲，生物技術和(hé)制藥公司距離人工(gōng)智能(néng)完全整合到(dào)其研發部門(mén)大(dà)約有10年的時(shí)間。 但(dàn)他(tā)們也(yě)同意這(zhè)項技術将成爲藥物開(kāi)發的重要工(gōng)具。
“我不知(zhī)道(dào)未來(lái)是否還會(huì)給不使用(yòng)AI的生物技術或制藥公司留有一席之地，”Smarason先生說：“這(zhè)是一個非常全面和(hé)普遍的技術，所以我認爲如果沒有充分理(lǐ)解和(hé)接受AI技術，藥企參與競争将變得非常困難。”
AI新藥研發的現(xiàn)在
人工(gōng)智能(néng)最初對(duì)生物制藥公司的吸引力在于簡化研發操作(zuò)，提高(gāo)臨床試驗的速度和(hé)成功率。 這(zhè)并不奇怪。
PhRMA估計(jì)開(kāi)發一種新藥的平均成本是26億美(měi)元，其中包括失敗的花(huā)費，大(dà)約耗費10年時(shí)間，大(dà)部分時(shí)間用(yòng)于候選藥物的臨床試驗測試。
來(lái)自(zì)TechEmergence的一份報(bào)告研究了(le)所有行業的人工(gōng)智能(néng)應用(yòng)，結果表明(míng)，人工(gōng)智能(néng)可以将新藥研發的成功率從(cóng)12％提高(gāo)到(dào)14％，可以爲生物制藥行業節省數十億美(měi)元。
PhRMA關于藥物開(kāi)發成本的這(zhè)份報(bào)告提出，研發和(hé)臨床研究成功一個要素曾被認爲是“運氣”，這(zhè)正是AI公司希望減少的因素，即使不能(néng)完全消除。
Pande博士說：“我們發現(xiàn)制藥公司開(kāi)始對(duì)AI非常感興趣。”他(tā)曾是斯坦福大(dà)學（Stanford University）教授，之後加入Andreesen Horowitz，領導該公司對(duì)AI生物制藥創新公司的投資。目前斯坦福大(dà)學的實驗室還以他(tā)的名字命名。
“我們現(xiàn)在看(kàn)到(dào)的，”他(tā)補充道(dào)：“以及我在斯坦福大(dà)學進行的研究工(gōng)作(zuò)能(néng)夠實現(xiàn)的是，通過機器學習和(hé)人工(gōng)智能(néng)，我們可以從(cóng)藥物研發的hit階段迅速進入臨床前試驗，這(zhè)個過程需要一年或者更短。”
Pande博士說，基因組學爲人工(gōng)智能(néng)建立了(le)良好(hǎo)的基礎。 “主要的挑戰是如何以一種适合的方式表征生物制藥數據。在某些(xiē)類型的數據上(shàng)AI會(huì)很(hěn)有效，如基因組學數據。診斷測試等領域的數據幾乎像一個一維的圖片，真的很(hěn)漂亮(liàng)，”他(tā)說： “我們的投資公司之一，Freenome就是一個很(hěn)好(hǎo)的例子。他(tā)們可以使用(yòng)基因組學數據和(hé)AI通過血液檢測發現(xiàn)早期癌症，這(zhè)是我們以前無法辦到(dào)的事(shì)情。”
藥明(míng)明(míng)碼公司的Smarason先生也(yě)同意AI是基因組學解讀方面一直缺失的一環。 他(tā)說：“深度學習會(huì)爲我們帶來(lái)的能(néng)力之一，能(néng)讓我們在生物學領域中确定一些(xiē)事(shì)物之間的真正因果關系。我們能(néng)找到(dào)驅動疾病的基因或通路，并有望能(néng)站(zhàn)在更高(gāo)的起點上(shàng)開(kāi)發療法。”
Smarason先生舉例說，他(tā)的公司與耶魯大(dà)學醫(yī)學系合作(zuò)，發現(xiàn)了(le)一種以前未知(zhī)的人體血管系統發育機制，這(zhè)對(duì)于更好(hǎo)地了(le)解心血管系統和(hé)癌症的血管系統具有重要意義。
他(tā)說：“我們的深度學習算(suàn)法預測到(dào)了(le)一種特定的機制，它是血管系統發育途徑的關鍵驅動因素。這(zhè)是一個以前沒有被發現(xiàn)過的機制。耶魯大(dà)學的生物學家随後在動物模型中驗證了(le)這(zhè)一機制。”因此，Smarason觀察到(dào)，研究人員現(xiàn)在有了(le)一個”全新的可成藥通路“來(lái)探索。
NuMedii公司的Deshpande博士說，自(zì)2010年以來(lái)，她(tā)的公司“一直是大(dà)數據，人工(gōng)智能(néng)和(hé)系統生物學綜合運用(yòng)的先驅，以加速發現(xiàn)精準治療。 她(tā)補充說：“人工(gōng)智能(néng)方法很(hěn)适合利用(yòng)大(dà)數據，因爲它們提供了(le)框架來(lái)“訓練”計(jì)算(suàn)機識别模式，從(cóng)大(dà)量新的或現(xiàn)有的基因組和(hé)其他(tā)生物醫(yī)學數據中篩選，以解決疾病過程中的各種複雜(zá)的生物網絡。”
她(tā)說，NuMedii正在使用(yòng)“我們使用(yòng)多種AI方法，從(cóng)傳統的機器學習到(dào)最新的深度學習，能(néng)夠在系統層面快(kuài)速發現(xiàn)藥物和(hé)疾病之間的聯系。我們也(yě)用(yòng)AI方法确認患者亞群，以及可能(néng)适合每個患者亞群的療法。”
Exscientia正在使用(yòng)AI來(lái)自(zì)動化設計(jì)新的藥物分子。Hopkins博士說：“采用(yòng)我們的方法，藥物研發項目從(cóng)開(kāi)始到(dào)發現(xiàn)候選藥物所需的時(shí)間僅僅是醫(yī)藥研發行業平均時(shí)間的四分之一。 我們的方法已經得到(dào)驗證，我們現(xiàn)在有了(le)第一個進入臨床的候選分子，使用(yòng)我們的平台，這(zhè)個項目從(cóng)靶标開(kāi)始12個月内就進入臨床。 對(duì)我們來(lái)說，AI藥物設計(jì)可以帶來(lái)深遠的戰略優勢。”
除了(le)爲生物制藥公司設計(jì)分子外(wài)，Exscientia還計(jì)劃開(kāi)發一些(xiē)自(zì)己的發現(xiàn)。Hopkins博士說：“我們公司重視(shì)合作(zuò)，但(dàn)我們也(yě)在開(kāi)發自(zì)己的化合物組合。我們的系統具有很(hěn)高(gāo)的擴展性，因此不希望受到(dào)合作(zuò)夥伴選擇的靶标的限制。”
Lanza博士說，Numerate是“在沒有人關注AI的時(shí)候”就成立的一家先驅。他(tā)們的初創團隊裏有計(jì)算(suàn)機科學家和(hé)新藥研發人員，他(tā)們在臨床和(hé)市場上(shàng)都有化合物。
該公司正在将AI用(yòng)于小(xiǎo)分子藥物研發。 Lanza博士說：“從(cóng)科學的角度來(lái)看(kàn)，我們的差異化在于轉化能(néng)力。首先，我們能(néng)夠使用(yòng)非常小(xiǎo)的數據集來(lái)解決新興的生物學問題，即使這(zhè)些(xiē)數據不适合用(yòng)深入學習的方法進行研究。其次，我們的建模是基于3D配體信息。另一個轉化能(néng)力就是我們的ADME和(hé)毒性預測功能(néng)。”
AI新藥研發的未來(lái)
Numedii的Deshpande博士總結了(le)這(zhè)些(xiē)公司所引領的AI生物制藥行業的方向。
她(tā)說：“我們的目标是加快(kuài)藥物研發，降低(dī)研發成本，降低(dī)臨床試驗的失敗率，所有這(zhè)些(xiē)都可能(néng)最終導緻更好(hǎo)，更精确的藥物。”
另外(wài)，當前藥物成本逐漸升高(gāo)，這(zhè)樣一種研發的重大(dà)轉變，應該從(cóng)邏輯上(shàng)以較低(dī)的價格到(dào)達消費者端或者支付端。
Tufts藥物開(kāi)發研究中心2014年的一項研究顯示，一款上(shàng)市新藥的平均藥物研發成本在10年内增長了(le)145％。
Pande博士預測，通過實現(xiàn)兩個重要的行業裏程碑，AI可能(néng)會(huì)導緻藥品價格降低(dī)。 他(tā)說：“一是大(dà)大(dà)縮短開(kāi)發時(shí)間，開(kāi)發時(shí)間的壓縮是巨大(dà)的。”
這(zhè)裏的理(lǐ)由是，更快(kuài)地進入市場可以解決生物制藥公司面臨的一個主要問題—— 缺乏專利保護以獲得市場專有權來(lái)收回研發費用(yòng)。
2016年5月23日，一篇發表在科學雜(zá)志《SpringerPlus》上(shàng)的文(wén)章指出，一款新藥從(cóng)最初的專利申請(qǐng)到(dào)獲得監管部門(mén)批準平均需要12到(dào)13年，最後隻剩下(xià)7到(dào)8年的專利保護期獲得市場排他(tā)性。研究人員的結論是，“大(dà)部分新藥都沒有足夠的時(shí)間來(lái)收回前期的研發費用(yòng)，并且獲得投資的正面回報(bào)。”
Pande博士說：“如果我們能(néng)夠更快(kuài)地開(kāi)發成功，就可以有更多的時(shí)間來(lái)攤銷成本。這(zhè)點特别吸引人。”
AI可能(néng)影響藥價的第二種方法是提高(gāo)臨床試驗的成功率。根據2016年10月3日《Clinical Leader》的一篇文(wén)章，臨床試驗失敗的成本估計(jì)在8億美(měi)元至14億美(měi)元之間，相當于平均26億美(měi)元的新藥開(kāi)發成本的三分之一到(dào)一半以上(shàng)。
Pande博士說，臨床試驗失敗 “也(yě)要支付，所以如果可以減少失敗的試驗，當然會(huì)降低(dī)成本”。
Pande博士說，除了(le)這(zhè)兩個“簡單的勝利”之外(wài)，AI可能(néng)會(huì)以人們無法期望的方式在某些(xiē)領域産生影響。他(tā)說：“我們看(kàn)到(dào)的一個領域是數字療法的興起。這(zhè)些(xiē)是用(yòng)于行爲療法的軟件程序，通常是關于認知(zhī)行爲療法。”
例如，他(tā)指出，美(měi)國疾病控制和(hé)預防中心（The U.S. Centers for Disease Control and Prevention）進行的糖尿病預防項目顯示，對(duì)2型糖尿病的行爲療法比藥物二甲雙胍更有效。
Pande博士認爲，數字療法也(yě)可以用(yòng)于治療焦慮，抑郁症，甚至阿茲海默病，提供藥物替代療法。
他(tā)說：“另一個有趣的領域是，你(nǐ)可以結合數字治療和(hé)現(xiàn)有的小(xiǎo)分子（藥物）。你(nǐ)甚至可以用(yòng)低(dī)成本方式，将一個非專利藥物做成同類最好(hǎo)的藥物。”
AI新藥研發的挑戰
然而，大(dà)多數這(zhè)些(xiē)預期的研發節省措施是長期的，在人工(gōng)智能(néng)應用(yòng)方面仍然存在挑戰。
Smarason先生說，還沒有直接與AI相關的産品被批準。 “但(dàn)是我會(huì)說，我們肯定會(huì)在10年的時(shí)間框架内，看(kàn)到(dào)一些(xiē)跟AI相關的重要（藥物）産品面世。”
根據Hopkins博士的觀點，目前AI面臨的挑戰之一是要求“藥物研發領域專家定義合理(lǐ)的問題。如果提出的問題太宏大(dà)，相關數據不足，提交給AI的問題就會(huì)不完善。”
Deshpande博士說，另一個挑戰是獲得“高(gāo)質量和(hé)一緻性的數據來(lái)訓練算(suàn)法。目前數據通常保存在孤島中，并且跨越多個組織。”
Lanza博士補充說，克服傳統的研發文(wén)化也(yě)是一個挑戰。 他(tā)說：“人工(gōng)智能(néng)本質上(shàng)意味着不可以解釋，而是更多地用(yòng)作(zuò)‘黑匣子’。我經常聽到(dào)，爲了(le)使這(zhè)些(xiē)預測預言，科學家們想知(zhī)道(dào)AI是如何做到(dào)的。 這(zhè)是通常思考AI的錯誤方式。關鍵是，這(zhè)些(xiē)算(suàn)法可以看(kàn)到(dào)的數據中的信号對(duì)于人類而言太窄或太寬。因此，如果我們要求人工(gōng)智能(néng)産生人爲可解釋的結果，就可能(néng)限制AI去解決最有趣的問題。”
原始英文(wén)報(bào)告《Artificial Intelligence Poised to Transform the Drug Industry from Laboratory to Bedside》