截至2016年12月21日，FDA共批準了(le)21個新分子實體藥物（小(xiǎo)分子藥物&生物制品），獲批數量較去年的45個明(míng)顯下(xià)降。
“如果我們不能(néng)保持清醒的頭腦(nǎo)，今天的‘熱’就會(huì)變成明(míng)天的‘冷’。”在先聲藥業首席科學官兼研發總裁牟骅博士看(kàn)來(lái)，如何認識新藥研發漫漫長路中涉及的風(fēng)險，然後提出一個有效的風(fēng)險管控計(jì)劃，是所有藥企都要面對(duì)的課題。“誰能(néng)夠處理(lǐ)得好(hǎo)，誰就有可能(néng)成爲赢家！”
【緣起】超過一半的新藥失手于Ⅱ期臨床，企業該怎麽辦？
——邏輯一：靶點創新循序漸進
随着近年來(lái)大(dà)批海歸人才前仆後繼地投身于新藥事(shì)業，國内新藥發現(xiàn)（discovery）的水(shuǐ)平開(kāi)始逐步與國際接軌。但(dàn)一個不可忽略的事(shì)實是，這(zhè)群海歸科學家大(dà)多出身于研發領域，新藥項目往往從(cóng)一個新靶點或者新技術開(kāi)始，“這(zhè)樣的産品是否真正是臨床需要的？從(cóng)新藥立項到(dào)臨床還有一系列步驟，包括新藥（IND）申報(bào)，不同臨床階段的試驗方案設計(jì)等，這(zhè)塊的專家還是比較缺乏的。”毓承資本合夥人朱忠遠曾公開(kāi)表示。
《NatureBiotechnology》對(duì)涉及835家藥企、4451個新藥、7372種适應症的數據進行了(le)統計(jì)，結果顯示，一個新藥從(cóng)臨床前到(dào)臨床再到(dào)上(shàng)市的概率僅爲10.4%，其中涉及概念性驗證（PoC）的Ⅱ期臨床試驗失敗率最高(gāo)。根據塔夫茨大(dà)學藥物開(kāi)發研究中心的數據，新藥從(cóng)臨床Ⅱ期到(dào)Ⅲ期的分期轉換率大(dà)約在40%左右，有超過一半的新藥在Ⅱ期臨床試驗中失敗。
“這(zhè)是創新藥發展過程中的必經之路，整個行業一定要付出一些(xiē)代價才有可能(néng)真正成長起來(lái)。”眼下(xià)距離大(dà)批新藥進入中後期臨床試驗還有一段時(shí)間，但(dàn)有專家毫不留情地對(duì)國内如火如荼的新藥研發澆了(le)一盆冷水(shuǐ)。
記者在采訪中了(le)解到(dào)，臨床試驗研究過程中有一個非常重要的節點——概念性驗證（PoC）。一旦藥物靶點通過PoC，基本上(shàng)可以證明(míng)生物學路徑可行，研發的系統性風(fēng)險大(dà)大(dà)降低(dī)。
“要達到(dào)PoC從(cóng)全球來(lái)講都是難點，目前中國企業還缺乏從(cóng)早期discovery到(dào)PoC方面的經驗，尤其是創新程度比較高(gāo)的藥物。”牟骅曾擔任和(hé)記黃埔首席醫(yī)學官，他(tā)坦言，和(hé)記黃埔作(zuò)爲國内最早試水(shuǐ)創新藥研發的企業之一，也(yě)是從(cóng)相對(duì)成熟的EGFR抑制劑和(hé)VEGFR抑制劑開(kāi)始一步步增加靶點創新程度，成長到(dào)後來(lái)高(gāo)風(fēng)險高(gāo)難度的c-Met抑制劑。
有多位業内人士指出，國内創新藥研發才剛剛起步，處于創新初期的企業，要經過長期積累metoo、fast-follow-on等經驗後才有可能(néng)逐漸轉型到(dào)全新的創新，“創新藥的研發不是一蹴而就。”
【緣起】國内開(kāi)發first-in-class“全球新”時(shí)機尚不成熟，國内藥企布局有何良策？
——邏輯二：豐富産品管線層次
牟骅認爲，當前國内公司獨立開(kāi)發first-in-class藥物的時(shí)機還不成熟，即使是最頂尖的創新型企業，産品全部都是獨立運作(zuò)的“全球新”也(yě)不現(xiàn)實，但(dàn)這(zhè)并不意味着不能(néng)碰“全球新”，反而提示企業要對(duì)産品管線進行合理(lǐ)的規劃，要注意搭配。
以目前在創新藥領域布局最全的傳統型藥企恒瑞醫(yī)藥爲例，恒瑞在新藥開(kāi)發上(shàng)采取了(le)風(fēng)險回報(bào)較爲平衡的“快(kuài)速跟進”策略，PoC成功後再進行布局，依靠後續拼項目數量和(hé)速度脫穎而出，另一方面公司還以大(dà)量仿制藥和(hé)制劑出口業務作(zuò)爲緩沖，并且“仿制藥+創新藥”的業務組合也(yě)滿足了(le)多樣化的臨床需求。
創新型藥企亦然。徐霆告訴記者，目前康甯傑瑞一方面緊追時(shí)下(xià)熱門(mén)的腫瘤免疫靶點PD-L1、CTLA4等，另一方面也(yě)與高(gāo)校科研院所教授建立合作(zuò)關系，對(duì)前沿的創新靶點有所布局。此外(wài)，公司還通過轉讓的近30個生物類似藥形成了(le)合作(zuò)開(kāi)發網絡，爲日後潛在的新藥合作(zuò)奠定了(le)基礎
“單抗藥物避免同質化競争的機會(huì)不多，蛋白(bái)類藥物短期内可能(néng)有優勢。”徐霆表示，如長效卵泡雌激素在内“有價值但(dàn)沒有企業關注”的差異化藥物也(yě)是其産品管線中的重要組成部分。
随着越來(lái)越多的藥企涉足新藥領域，創新藥在企業産品管線中的地位越來(lái)越重要。如何規避研發風(fēng)險，把有限的資金(jīn)價值最大(dà)化，成爲無論是傳統型藥企還是創新型藥企面臨的共同挑戰。牟骅提出的布局思路或具有借鑒意義：對(duì)于相對(duì)成熟的靶點，采用(yòng)自(zì)身力量獨自(zì)在中國市場開(kāi)發，而對(duì)于創新程度較高(gāo)的“全球新”藥物則積極尋求國際戰略合作(zuò)。
【緣起】合作(zuò)研發項目成功率更高(gāo)，那麽就一味“外(wài)包”嗎？自(zì)身研發能(néng)力有何作(zuò)用(yòng)？
——邏輯三：内外(wài)研發能(néng)力并重
“從(cóng)先聲藥業的戰略角度來(lái)看(kàn)，我們不會(huì)單純尋求買斷引進first-in-class品種。風(fēng)險和(hé)收益是并存的，在經驗和(hé)實力沒有達到(dào)之前，我們甯願割讓部分利益共同開(kāi)發，分攤風(fēng)險。”牟骅說道(dào)。
“他(tā)山之石，可以攻玉。”這(zhè)樣的體會(huì)來(lái)自(zì)牟骅與和(hé)記黃埔醫(yī)藥科學家團隊同3家全球性跨國公司建立戰略合作(zuò)的經曆。以其中之一的c-Met抑制劑爲例，在意識到(dào)這(zhè)是當時(shí)産品管線中創新程度最高(gāo)、風(fēng)險最大(dà)的新藥後，他(tā)和(hé)同事(shì)們果斷提出了(le)合作(zuò)的建議(yì)：“與大(dà)藥企合作(zuò)，不僅可以解決‘巧婦難爲無米之炊’的資金(jīn)問題，同時(shí)利用(yòng)合作(zuò)方的經驗也(yě)可以把這(zhè)個新藥快(kuài)速向前推進。”
随後，牟骅提出了(le)一整套細緻的中國與國際開(kāi)發路徑，也(yě)正是基于此，吸引了(le)阿斯利康的合作(zuò)，目前該藥物處于Ⅱ期臨床試驗階段。“一個清晰的頭腦(nǎo)，一份詳細的規劃，一套完整的執行，中國企業也(yě)能(néng)做出像樣的新藥。”
根據麥肯錫分析師對(duì)1996～2014年間超過9200種候選藥物在臨床和(hé)注冊階段的成功率統計(jì)，合作(zuò)研發項目始終保持着更高(gāo)的成功率。數據顯示，在1998年，合作(zuò)研發藥物自(zì)Ⅰ期臨床至獲批的總通過率爲32.2%，相比非合作(zuò)研發藥物的11.5%有着明(míng)顯優勢。到(dào)2010年，上(shàng)述概率分别下(xià)降到(dào)了(le)12%和(hé)4.3%，但(dàn)合作(zuò)研發模式仍然保持着約高(gāo)8%的優勢。2009到(dào)2014年間，合作(zuò)研發在晚期臨床成功率的領先優勢有顯著提高(gāo)。
“當你(nǐ)還不确定企業早期的技術是否能(néng)夠确保産品成功時(shí)，與大(dà)藥企合作(zuò)就是分散風(fēng)險的一種研發方式。”作(zuò)爲生物偶聯物領域平台型技術公司，Ambrx曾與百時(shí)美(měi)施貴寶、默克、禮來(lái)在内的多家跨國藥企在一系列項目上(shàng)展開(kāi)了(le)合作(zuò)。據Ambrx首席科學家田豐博士介紹，Ambrx在發展早期時(shí)自(zì)主研發與合作(zuò)的比例約爲3：7，等技術成熟到(dào)一定程度後，就過渡到(dào)“以開(kāi)發自(zì)己的産品線爲主、以合作(zuò)開(kāi)發爲輔”的方向上(shàng)，現(xiàn)在這(zhè)一比例已經轉變爲7：3。
目前Ambrx通過項目和(hé)技術合作(zuò)實現(xiàn)了(le)2.5億美(měi)元以上(shàng)的收入，并于2015年5月被複星醫(yī)藥、厚樸投資、光大(dà)控股、藥明(míng)康德聯合收購。
新藥所創造的價值已經不再僅僅局限于産業鏈的下(xià)遊。事(shì)實上(shàng)，除了(le)合作(zuò)開(kāi)發，近幾年國内新藥研發模式越來(lái)越靈活，傳統一條龍“閉門(mén)造藥”的流程逐漸被分解，取而代之的是以“VC+IP+CRO”爲代表的多種商業模式接力研發。
新藥商業模式梳理(lǐ)
不過在徐霆看(kàn)來(lái)，一家企業要想取得長足發展，一定要培養屬于自(zì)己的研發能(néng)力。“我認爲企業通過自(zì)己的努力形成核心競争力很(hěn)重要，這(zhè)個核心競争力可能(néng)是你(nǐ)的團隊、技術，也(yě)可能(néng)是多年研發或合作(zuò)積累的心得體會(huì)。理(lǐ)論上(shàng)來(lái)說，小(xiǎo)企業應該以創新爲主導，現(xiàn)在資訊比較發達，你(nǐ)能(néng)看(kàn)到(dào)的别人都能(néng)看(kàn)到(dào)，如果一味地依靠外(wài)包服務，那麽可能(néng)更要想清楚自(zì)己的優勢在哪裏。”
【緣起】銷售收入與研發投入成正比，但(dàn)國内創新藥利潤有限，該如何獲得足夠的回報(bào)來(lái)支持高(gāo)研發投入？
——邏輯四：瞄準國際市場
一位從(cóng)事(shì)新藥注冊的業内人士曾向記者表示，“我經常建議(yì)做創新藥的企業，如果有錢(qián)有實力，可以考慮去美(měi)國、澳大(dà)利亞，或中國香港、中國台灣同步申報(bào)，這(zhè)些(xiē)地方審批速度比大(dà)陸快(kuài)很(hěn)多，澳大(dà)利亞甚至還有相應的科研補貼，充分利用(yòng)中美(měi)/澳審批之差做概念性驗證有助于加快(kuài)臨床早期研究進度。更重要的是，這(zhè)些(xiē)國家和(hé)地區(qū)的醫(yī)保支付體系比較完善，創新藥上(shàng)市後的利潤空(kōng)間有所保障。”
有網站(zhàn)曾對(duì)全球銷售額位居前列的23家大(dà)型制藥企業從(cóng)2011年到(dào)2015年藥物研發（R&D）投入和(hé)藥物銷售收入進行了(le)統計(jì)，結果顯示研發投入的複合增長率和(hé)銷售收入的複合增長率相關系數達到(dào)了(le)0.9。換言之，銷售收入在很(hěn)大(dà)程度上(shàng)決定了(le)企業的研發投入。
根據公開(kāi)數據顯示，2011-2015年中國醫(yī)藥企業每年的研發支出占銷售比行業均值爲3%左右，最高(gāo)者達到(dào)了(le)9%～10%，這(zhè)一數字與全球性跨國藥企約20%的研發支出相比還有很(hěn)大(dà)的差距。“歐美(měi)企業之所以敢砸這(zhè)麽多錢(qián)投入研發是因爲利潤擺在那兒，中國創新藥支付的機制還不夠完善，這(zhè)麽大(dà)的投入，企業能(néng)否獲得足夠的回報(bào)來(lái)支持？”
有專家在采訪中提出了(le)質疑，中國市場存在的這(zhè)種投入産出矛盾，成爲藥企決策一個很(hěn)大(dà)的考驗。尤其是依賴新藥專利引進的企業，一方面是研發風(fēng)險依然很(hěn)大(dà)，授權費用(yòng)也(yě)是不小(xiǎo)的開(kāi)支；另一方面還要針對(duì)中國市場重新開(kāi)發做臨床試驗，“企業究竟有多大(dà)概率淘到(dào)好(hǎo)項目，又有多大(dà)把握獲得回報(bào)？”
“以我們這(zhè)種小(xiǎo)公司的體量，做新藥研發很(hěn)可能(néng)還是要到(dào)國際市場上(shàng)去獲得認可，才有足夠大(dà)産生價值的利潤空(kōng)間。”徐霆說道(dào)。