2015年12月31日發布

真實、規範、完整的臨床試驗，是藥品安全性和(hé)有效性的源頭保障。如果臨床試驗數據存在問題，不僅給老(lǎo)百姓用(yòng)藥安全帶來(lái)隐患，也(yě)嚴重影響我國醫(yī)藥産業的健康發展。7月22日以來(lái)，食品藥品監管總局開(kāi)展藥物臨床試驗數據自(zì)查核查工(gōng)作(zuò)，11月起組織力量分兩批對(duì)真實性存在疑點的部分生物等效性試驗項目進行核查，發現(xiàn)有22家企業申報(bào)的24個注冊申請(qǐng)的臨床試驗數據存在不真實、不完整等問題。這(zhè)個被稱爲“史上(shàng)最嚴”的臨床試驗數據核查，目前工(gōng)作(zuò)進展如何？核查政策有哪些(xiē)？如何處理(lǐ)臨床試驗數據造假的行爲人？對(duì)此，食品藥品監管總局副局長吳浈就藥物臨床試驗數據自(zì)查核查工(gōng)作(zuò)接受記者采訪。

部分臨床試驗數據存在不真實、不完整等問題

記者：爲什(shén)麽開(kāi)展臨床試驗數據自(zì)查核查？

吳浈：藥物臨床試驗數據是判定藥品有效性和(hé)安全性的重要依據，對(duì)其數據進行核查是藥品審批上(shàng)市前的法定程序。針對(duì)部分藥品注冊申請(qǐng)中的臨床試驗數據不真實甚至弄虛作(zuò)假問題，7月22日食品藥品監管總局發布《關于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自(zì)查核查工(gōng)作(zuò)的公告》，全面啓動藥物臨床試驗數據自(zì)查核查工(gōng)作(zuò)，目的是以此爲切入點，規範我國藥物臨床試驗乃至整個藥品研發工(gōng)作(zuò)和(hé)生産經營行爲，推動醫(yī)藥行業結構調整和(hé)轉型升級，實現(xiàn)上(shàng)市産品有效性、安全性、質量可控性達到(dào)或接近國際先進水(shuǐ)平，更好(hǎo)地滿足公衆用(yòng)藥需求。這(zhè)也(yě)是落實國務院關于改革藥品審評審批制度的重點任務。
　　30年前，美(měi)國一些(xiē)制藥企業爲搶先申報(bào)仿制藥申請(qǐng)也(yě)曾出現(xiàn)過大(dà)量數據造假行爲。美(měi)國藥監部門(mén)制訂了(le)嚴厲打擊數據造假的政策，對(duì)仿制藥行業進行了(le)徹底整頓。

　　記者：臨床試驗數據自(zì)查核查工(gōng)作(zuò)進展情況如何？

　　吳浈：此次藥物臨床試驗數據自(zì)查核查涉及7月22日前總局收到(dào)的1622個待審藥品注冊申請(qǐng)，其中新藥948個，仿制藥503個，進口藥171個。在企業自(zì)查階段，申請(qǐng)人要求撤回的注冊申請(qǐng)317個。11月起，總局組織力量分兩批對(duì)真實性存在疑點的部分生物等效性試驗項目進行核查，分别于11月11日、12月7日發布公告，對(duì)臨床試驗數據存在不真實、不完整問題的22家企業24個注冊申請(qǐng)，作(zuò)出不予批準的處理(lǐ)。截止12月14日，申請(qǐng)人主動撤回藥品注冊申請(qǐng)合計(jì)727個。

　　記者：臨床試驗數據核查中發現(xiàn)了(le)哪些(xiē)問題？

　　吳浈：從(cóng)已結束的兩批臨床試驗數據核查情況看(kàn)，影響技術審評的問題主要分兩大(dà)類，一類是真實性問題，一類是規範性、完整性問題。真實性方面，主要包括編造數據、篡改數據、瞞報(bào)數據、原始數據無法溯源、試驗用(yòng)藥品不真實等。例如，生物樣本分析測試使用(yòng)的儀器出廠(chǎng)合格報(bào)告時(shí)間晚于試驗測定完成時(shí)間；試驗結果時(shí)間早于進樣時(shí)間；進行對(duì)比研究的試驗制劑和(hé)參比制劑爲同一制劑；瞞報(bào)嚴重不良事(shì)件、違背試驗方案的合并用(yòng)藥；關鍵儀器設備變賣、備份光盤丢失，全部數據無法溯源等。這(zhè)類行爲，多數具有明(míng)顯的主觀故意性，嚴重危及申報(bào)上(shàng)市藥品的有效性和(hé)安全性。
　　完整性和(hé)規範性方面問題，主要是部分臨床數據缺失，不足以做出有效性和(hé)安全性的判斷；違反藥物臨床試驗質量管理(lǐ)規範（GCP）相關規定的行爲，包括試驗用(yòng)藥品管理(lǐ)混亂、違背試驗方案操作(zuò)、生物樣本分析不科學、方法學評價與樣品檢測交叉等，這(zhè)些(xiē)行爲也(yě)影響審評機構做出藥品有效性和(hé)安全性的判斷。

臨床試驗數據造假從(cóng)重處罰

　　記者：産生上(shàng)述問題的原因是什(shén)麽？

　　吳浈：初步分析，産生這(zhè)些(xiē)問題的主要原因：一是申請(qǐng)人沒有按照GCP相關規定履行對(duì)臨床試驗行爲的監督責任。有的對(duì)臨床試驗過程不參與、不監督，有的授意或者默許臨床試驗造假。申請(qǐng)人委托的臨床試驗合同組織（CRO）對(duì)試驗行爲沒有履行相應的監督責任，有的CRO甚至成爲規避監管、弄虛作(zuò)假的“教唆者”。二是臨床試驗研究者違反臨床試驗質量管理(lǐ)規範，有關規定沒有将試驗中的數據真實、準确、完整、及時(shí)、合法地載入病曆和(hé)病例表中，不真實填寫有關數據，甚至篡改數據。三是臨床試驗機構對(duì)臨床研究項目管理(lǐ)不力，對(duì)研究結果不審查、不把關。四是有的藥品監管部門(mén)對(duì)臨床試驗現(xiàn)場檢查流于形式。
　　臨床試驗數據不真實、不完整，有着深刻的曆史和(hé)社會(huì)原因。我國現(xiàn)代制藥業起步較晚，曆史上(shàng)藥品嚴重短缺。改革開(kāi)放(fàng)以來(lái)，醫(yī)藥産業有了(le)巨大(dà)發展，基本解決了(le)藥品可及性問題。近十幾年來(lái)，我國采取集中藥品上(shàng)市審批權限、提高(gāo)國家藥品審批标準、提升藥品生産質量管理(lǐ)水(shuǐ)平等措施，努力提高(gāo)藥品質量，但(dàn)部分藥品質量與原研産品質量療效等方面仍存在不小(xiǎo)的差距，藥品研發基礎薄弱，臨床試驗管理(lǐ)監督薄弱，藥品審評力量薄弱。這(zhè)些(xiē)問題既有藥品行業自(zì)身發展的問題，也(yě)與整個社會(huì)對(duì)知(zhī)識産權尊重不夠、對(duì)藥品臨床試驗者的勞動尊重不夠、藥品營銷領域“劣币”驅逐“良币”、醫(yī)療機構“以藥補醫(yī)”的社會(huì)環境有關系。

　　記者：如何處理(lǐ)臨床試驗數據造假的行爲人？

　　吳浈：對(duì)被查出臨床數據真實性存在問題的，要立案調查，在查清事(shì)實的基礎上(shàng)，分清各方責任。原則上(shàng)，藥品上(shàng)市申請(qǐng)人是藥物臨床試驗的發起者和(hé)受益者，需對(duì)注冊申報(bào)的數據承擔全部法律主體責任；藥物臨床試驗機構項目研究者和(hé)CRO是受申請(qǐng)人委托從(cóng)事(shì)藥物臨床試驗的具體承擔者，對(duì)數據真實性、完整性等問題承擔直接責任；藥物臨床試驗機構是臨床試驗行爲的管理(lǐ)者，屬于間接責任。具體處罰措施在總局第117号公告和(hé)第230号公告中都已經明(míng)确。
　　這(zhè)裏要說明(míng)的是，數據不真實屬于臨床試驗中很(hěn)嚴重的問題，但(dàn)在實際處理(lǐ)中不會(huì)一律認定爲故意造假。對(duì)于已查明(míng)多個品種存在真實性問題的申請(qǐng)人和(hé)臨床試驗機構，對(duì)其申報(bào)或承擔的其他(tā)申報(bào)項目，原則上(shàng)不予審評審批；如果申請(qǐng)人或臨床試驗機構自(zì)查後認爲能(néng)夠保證數據真實可靠的申報(bào)項目，申請(qǐng)人和(hé)臨床試驗機構可以自(zì)己“舉手”申請(qǐng)監管部門(mén)進行現(xiàn)場核查。當然，如果檢查中發現(xiàn)仍存在真實性問題的，要從(cóng)重處罰。

　　記者：自(zì)查核查的政策和(hé)措施有哪些(xiē)？

　　吳浈：概括地說，一是自(zì)查糾錯從(cóng)寬，被查處理(lǐ)從(cóng)嚴。在自(zì)查階段，申請(qǐng)人發現(xiàn)數據資料存在問題主動撤回的不公布名單、不追究責任；在總局核查前撤回的，公布責任單位和(hé)責任人的名單，但(dàn)不追究責任；對(duì)主動撤回的注冊申請(qǐng)，原批件繼續有效，申請(qǐng)人可以完善後重報(bào)。被核查出存在問題影響對(duì)藥品安全性、有效性和(hé)質量可控性判斷的，不予批準，公布責任單位和(hé)責任人的名單，涉嫌違法的還要依法追究責任。二是嚴懲故意造假，允許規範補正。對(duì)核查中發現(xiàn)的問題，要嚴格區(qū)分數據不真實和(hé)不規範、不完整兩類性質不同的問題。數據不真實問題，屬于主觀故意的，必須嚴肅查處，追究申請(qǐng)人、藥物臨床試驗研究者及其他(tā)負有直接管理(lǐ)責任的人員、CRO責任人的責任并對(duì)外(wài)公布；對(duì)真實性存疑而申請(qǐng)人、藥物臨床試驗機構或合同研究組織有證據證明(míng)其數據真實，經查證屬實的，不視(shì)爲故意造假。對(duì)不規範行爲不能(néng)作(zuò)出合理(lǐ)解釋及數據不完整，不能(néng)作(zuò)出安全性、有效性判斷的，其注冊申請(qǐng)不予批準；對(duì)不規範行爲能(néng)夠作(zuò)出合理(lǐ)解釋，對(duì)不完整的數據能(néng)夠進行補正，并證明(míng)其有效性安全性的，申請(qǐng)人可以補正後由審評中心按程序審評。對(duì)藥物臨床試驗數據造假的，不得混同不規範、不完整問題，大(dà)事(shì)化小(xiǎo)、重事(shì)輕處；對(duì)不規範、不完整問題，要防止錯判爲數據造假。三是不追求撤回數量，隻看(kàn)數據是否真實完整規範。對(duì)各地區(qū)、各申報(bào)企業、各醫(yī)療機構撤回多少，沒有數量要求。是否撤回由申請(qǐng)人、醫(yī)療機構在自(zì)查基礎上(shàng)自(zì)行決定，任何單位不得強制要求申請(qǐng)者撤回。醫(yī)療機構要求申請(qǐng)者撤回的，需說明(míng)原因，并向當地省級食品藥品監管部門(mén)報(bào)告其存在真實性、完整性、規範性的具體問題。個别醫(yī)療機構以停止采購企業藥品強制要求企業撤回的做法是不可取的。

加強對(duì)臨床數據的核查要成爲常态

　　記者：對(duì)《關于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自(zì)查核查工(gōng)作(zuò)的公告》發布後提出的藥品上(shàng)市申請(qǐng)是否進行自(zì)查核查？

　　吳浈：加強對(duì)臨床數據的核查要成爲常态。總局已于12月17日發出《關于進一步加強藥物臨床試驗數據自(zì)查核查的通知(zhī)》，各地食品藥品監管部門(mén)要組織對(duì)第117号公告中未列入核查名單的藥品上(shàng)市申請(qǐng)，特别是7月22日後申報(bào)注冊的藥物臨床試驗進行數據核查，并于2016年1月底前報(bào)告核查結果。對(duì)第117号公告後的申報(bào)上(shàng)市注冊申請(qǐng)中仍發現(xiàn)數據造假的申請(qǐng)人、藥物臨床試驗研究者及其他(tā)負有直接管理(lǐ)責任的人員、合同研究組織責任人要從(cóng)重處理(lǐ)。
　　凡是待審評上(shàng)市的藥品必須逐一開(kāi)展臨床試驗數據現(xiàn)場核查。總局藥審中心與核查中心要及時(shí)溝通進入審評程序的品種信息和(hé)核查結果，及時(shí)做出藥品審評結論；鼓勵臨床試驗工(gōng)作(zuò)較好(hǎo)的申請(qǐng)人主動提出數據核查，總局及時(shí)進行臨床試驗數據核查。

　　記者：對(duì)下(xià)一步加強臨床試驗管理(lǐ)有何考慮？

　　吳浈：臨床試驗數據核查中發現(xiàn)的種種問題提示我們，必須加強企業、醫(yī)療機構、CRO研發能(néng)力建設及藥監部門(mén)監管能(néng)力建設。我們将聯合相關部門(mén)，以臨床試驗管理(lǐ)的薄弱環節和(hé)核查發現(xiàn)的突出問題爲切入點，開(kāi)展臨床試驗培訓工(gōng)作(zuò)，提高(gāo)臨床試驗管理(lǐ)和(hé)研發水(shuǐ)平。按照我國GCP相關規定，以加強機構辦公室建設和(hé)落實主要研究者（PI）責任入手，從(cóng)源頭上(shàng)确保藥品研發數據科學、真實、可靠。
　　現(xiàn)代醫(yī)學、現(xiàn)代藥學是我們從(cóng)西方國家學來(lái)的，應當在研發生産審評使用(yòng)等方面與國際接軌，這(zhè)樣我們的藥品制劑才能(néng)走向國際市場，才能(néng)成爲真正意義的制藥大(dà)國。臨床研究是一個醫(yī)學院特别是大(dà)型公立醫(yī)療機構必須具備的能(néng)力，不是可有可無。藥物臨床研究是醫(yī)學科學家的科研行爲，具有較高(gāo)風(fēng)險，且會(huì)占用(yòng)醫(yī)療資源，需要有合理(lǐ)的報(bào)酬。既要使醫(yī)學科研人員有合理(lǐ)的收入，參試患者有合理(lǐ)的補償，又要考慮醫(yī)療機構機會(huì)成本的補償，這(zhè)樣才能(néng)把臨床研究作(zuò)爲科學技術産業發展起來(lái)，從(cóng)根本上(shàng)解決臨床資源不足的矛盾。
　　我們希望藥品生産企業、藥物臨床試驗機構、CRO能(néng)夠自(zì)覺糾正臨床試驗數據不真實、不完整的問題。希望通過對(duì)極少數臨床數據造假責任人的處罰，警示和(hé)教育大(dà)多數，重建藥品研發良好(hǎo)的生态環境，促進制藥行業健康發展，确保公衆用(yòng)藥有效安全。