問：如何認識一緻性評價中質量标準的重要性？标準制定方面有哪些(xiē)重點關注？
答(dá)：“标準”是衡量事(shì)物的準則，是對(duì)重複性事(shì)物或概念所做的統一規定。标準化是實現(xiàn)産品互換的前提。藥品的質量标準是衡量、評估、論證藥品質量，保證其臨床安全性、有效性以及質量可控性的準則，是标準化監管藥品質量的重要手段，也(yě)是仿制藥對(duì)原研藥臨床替代的質量保障措施之一。
在“質量源于設計(jì)（QbD）”的理(lǐ)念下(xià)，質量标準的作(zuò)用(yòng)非但(dàn)沒有被削弱，反而愈顯其重要性。質量作(zuò)爲産品的内在品質是抽象的，隻有通過質量标準的檢驗，才能(néng)将産品的内在質量展示出來(lái)，通過求證産品質量特征與安全有效性，以及工(gōng)藝條件和(hé)參數與質量指标間關聯特性，确立“設計(jì)空(kōng)間”并探求最佳參數範圍，方可在生産過程中确保産品質量。因此，質量标準作(zuò)爲藥品質量的終端控制手段，并非僅在藥品生産的終點放(fàng)行起作(zuò)用(yòng)，在藥品研發整個過程中都發揮着“質量顯示器”的重要作(zuò)用(yòng)。“質量源于設計(jì)、過程決定質量、檢驗揭示品質”，已成爲藥品研發過程中科學的世界觀和(hé)方法論。另外(wài)，質量标準的檢驗作(zuò)爲藥品質量的終端控制手段，是藥品投放(fàng)市場的最後一道(dào)防線。截至目前，即使建立了(le)十分完善的過程控制體系，也(yě)沒有一家公司或某個産品可以放(fàng)棄質量标準的放(fàng)行檢驗，直接将産品投放(fàng)市場。在國内外(wài)的藥品監管中，法定标準的質檢結果是判定其質量優劣的法定依據，質量标準在保證公衆用(yòng)藥安全有效方面發揮着不可替代的作(zuò)用(yòng)，具有強制性和(hé)約束力。
藥品質量标準是其安全性、有效性和(hé)質量控制信息的高(gāo)度體現(xiàn)，既包含了(le)該藥物具體特征的針對(duì)性質控要求，也(yě)在某種程度上(shàng)反映了(le)該類藥品的普遍性質控要求，以及當前藥品質控的新理(lǐ)念和(hé)新要求。一則完善的質量标準，是該品種質量特征共性與個性的統一，同時(shí)也(yě)要根據藥品生産和(hé)質控中引入的新技術、新進展，以及對(duì)藥品安全性、有效性的新認識不斷提升質量标準的質控水(shuǐ)平。一緻性評價中質量标準的制定一般會(huì)基于兩種情況：一是現(xiàn)行版中國藥典或/和(hé)ICH（人用(yòng)藥品注冊技術規定國際協調會(huì)議(yì)）成員國藥典收載了(le)同品種标準；二是産品标準尚未收入到(dào)國内外(wài)藥典中。
對(duì)于第一種情況，要充分考慮并對(duì)比分析各标準在項目設置、分析方法及限度規定等方面的情況，綜合各方面優勢和(hé)該品種一緻性評價研究的重要信息和(hé)結論，确定更爲嚴謹、質控水(shuǐ)平不低(dī)于國内外(wài)同品種标準的一緻性評價質量标準。所以，研究中要體現(xiàn)出與國内外(wài)同品種法定标準的對(duì)比，及時(shí)跟進國内外(wài)同品種質量控制的新趨勢，确保質量與療效和(hé)原研産品一緻，在雜(zá)質水(shuǐ)平、釋藥特征、API晶型粒度等重要質量特征的控制方面達到(dào)國際水(shuǐ)平。如采用(yòng)的分析方法與藥典不同，應提供詳細的分析方法、比較研究數據與圖譜等，以充分證明(míng)所用(yòng)方法的優勢、合理(lǐ)性與可行性。
第二種情況則需要根據一緻性評價中的重要研究信息，遵循質量标準制定的一般原則，以及目前對(duì)藥品質控新的理(lǐ)念和(hé)基本要求，考慮制定能(néng)夠有效控制産品内在質量的質量标準。标準設計(jì)中的項目設置、分析方法選擇和(hé)限度确定等方面，要遵循質量标準建立的科學規律和(hé)規範化要求：
标準項目設置：1.參考藥品質控的一般思路和(hé)要求，設置常規項目。2.根據品種具體特點，結合CMC研究結果，确定針對(duì)性質控項目。如，産品是化學合成還是天然來(lái)源（微生物發酵、動植物提取），是外(wài)用(yòng)、口服還是注射，是普通制劑、調釋制劑還是靶向制劑，是手性中心、順反異構、差向異構還是高(gāo)分子聚合等。3.關注檢測項目的互補性、原料藥與制劑标準的關聯性，共同把控産品質量。4.跟蹤同（類）品種質控發展的國際前沿趨勢，不斷提升質控水(shuǐ)平。5.根據研發過程的變更情況，進行相應的對(duì)比性研究，必要時(shí)調整質量控制的相關項目。
分析方法的選擇：1.常規通用(yòng)檢測項目，采用(yòng)藥典附錄收載的通用(yòng)方法，如水(shuǐ)分、幹燥失重、脆碎度檢查等。2.選擇盡量簡便、快(kuài)捷、先進的分析方法。如對(duì)于組分單一、純度較高(gāo)的抗生素，盡量采用(yòng)理(lǐ)化方法測定其含量，少用(yòng)微生物檢定法。3.檢測方法首選測定原理(lǐ)爲業内常用(yòng)的藥典方法。如含量測定或有關物質檢測方法多用(yòng)高(gāo)效液相色譜法（HPLC）或薄層層析法（TLC），基本不推薦使用(yòng)藥典尚未引進的極譜法或流動注射分析法等。4.考慮不同分析原理(lǐ)檢測方法的互補性。如鹽酸伐昔洛韋，采用(yòng)3種類型的檢測方法共同監控不同特點的雜(zá)質，TLC法檢測中間體E、副産物F和(hé)G，HPLC梯度洗脫法檢測雜(zá)質A、C、D等7個特定雜(zá)質和(hé)非特定雜(zá)質，手性HPLC（冠醚手性柱）檢測鳥嘌呤、阿昔洛韋及其雜(zá)質A及右旋異構體。5.針對(duì)标準項目的不同特點，選擇适宜的檢測方法。如鑒别是用(yòng)理(lǐ)化或生物學的方法證明(míng)已知(zhī)藥品的真僞，而不是對(duì)未知(zhī)物進行結構的确證。一般考慮不同原理(lǐ)的方法組合，如化學法或/和(hé)光譜法＋色譜法＋鹽基或酸根鑒别，綜合判定産品屬性。雜(zá)質檢查則要針對(duì)雜(zá)質多樣性和(hé)微量性的特點，選用(yòng)專屬性強、靈敏度高(gāo)、準确性好(hǎo)并具有分離分析特點的色譜方法。如HPLC、GC（氣相色譜法）等。而含量測定則在鑒别項保證了(le)标準專屬性、有關物質檢查保障了(le)雜(zá)質控制的前提下(xià)，考慮準确性、穩定性和(hé)可重複性好(hǎo)的定量方法。
标準限度的确定：1.基于對(duì)藥品安全性和(hé)有效性的考慮。2.藥典同類品種标準的考慮。3.與原研産品的質量對(duì)比。4.用(yòng)于安全性評價研究和(hé)臨床研究用(yòng)樣品的試驗數據。5.加速試驗和(hé)長期試驗的穩定性研究結果。6.生産工(gōng)藝、分析方法可能(néng)波動的合理(lǐ)範圍。(作(zuò)者系北京培優創新醫(yī)藥生物科技有限公司科學總監、首席咨詢師）